T/NK細胞リンパ腫の組織診断の実際と臨床病理

更新日:2003年10月17日
掲載日:2003年10月17日

福岡大学第一病理 大島 孝一

概説  簡便な分類法  病型頻度  予後(図1)  T/NK細胞リンパ腫の組織診断の各論  参考文献

概説

これまで悪性リンパ腫の分類としては、前項で述べられているように、本邦においては、形態分類を主体とし、免疫機能を付加したLSG分類が1978年に提唱され、今日まで使用されている。

また国際的には、1982年のWorking Formulation分類が使用されてきた。

ヨーロッパでは、免疫学の進歩を反映し、Kiel分類が提唱され、その後、REAL分類が提唱され、さらに発展された形として、新WHO分類が提唱された1)。
この背景には、従来の形態診断のみでは、分類不能であったが、その後の免疫染色、染色体検査法、遺伝子解析法の進歩により、独立疾患として認識できるようになった疾患単位の出現がある。
この分類でもリンパ腫は、従来通り、大きく、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫に分かれる。
さらに非ホジキンリンパ腫は、発生分化により、前駆型と分化型に分かれる。
前駆型(リンパ芽球型)は形態的に、繊細なクロマチンをもち、核小体が不明瞭である。
また、非ホジキンリンパ腫は、B細胞型、T細胞型(分化型の場合はNatural killer[NK]細胞を含む)に分けられる。分化型B細胞性のものは、病変の分布、また細胞形態、サイズに加え、臨牀像、免疫染色、染色体、遺伝子解析が加味され、分子生物的観点から、疾患単位が列挙されているが、分化型のT、NK細胞リンパ腫は、形態的にも小細胞、大細胞、未分化大細胞と多岐であり、免疫表現型、遺伝子型においても疾患単位は、多岐であり、Bリンパ腫とは異なり、むしろ疾患単位というより症候群に留まっている。
むしろ発生部位が臨床態度をみるうえで重要でありそうであり、現在のところ、白血病型、皮膚型、その他の節外性、節性の4つに分類され、さらに疾患単位が列記されている(表1)。
しかしながら、Peripheral T-cell lymphoma, unspecifiedの病型が示すように、Tリンパ腫の分類はまだ発展途上の段階である。
これは、Tリンパ腫の発生に地域特異性があり、欧米では、まれで、分類解明が不十分であるということが根底にあるものと思われる。


簡便な分類法

  1. ホジキンリンパ腫か、非ホジキンリンパ腫か?
  2. 非ホジキンリンパ腫なら、B細胞型(CD20, CD79a, CD22いずれかに陽性)か、T/NK細胞型(CD45RO, cCD3いずれかに陽性)か?
  3. 非ホジキンリンパ腫なら、前駆型か (TdT[terminal deoxynucleotidyl transferase ]+)、分化型か(TdT-)?
    a)さらに特徴的な、免疫染色、染色体異常はないか?たとえば、未分化大細胞型であれば、p80/ALK+, t(2;18)の異常などや、ATLL (adult T-cell leukemia/lymphoa)でのproviral HTLV-I 陽性など

病型頻度

本邦の悪性リンパ腫の約95%は非ホジキンリンパ腫で、ホジキンリンパ腫は、5%と極少数である。
非ホジキンリンパ腫は、約70%がB細胞性リンパ腫で残りの30%がT/NK細胞性リンパ腫より成り立っており、B細胞性リンパ腫が多数派をしめている。

最も多数を占めるものは、びまん性大細胞性B細胞性リンパ腫 (30%)であり、次にMALT随伴辺縁帯リンパ腫 (8%)、濾胞性リンパ腫 (7%)である2)。
しかしながら、Tリンパ腫の発生に地域特異性があり、九州を中心とするATLLの流行地域では、ATLLの頻度が高率なため、T/NK細胞性リンパ腫が悪性リンパ腫の約半数弱を占めており、他の地域と異なっている。3)


予後(図1)

T/NK細胞性リンパ腫は不良である(図1a, 図1b, 図1c

T/NK細胞性は

  1. 比較的低悪性度群 (AILD, ALCL, 菌状息肉症、リンパ芽球リンパ腫)
  2. 比較的中間悪性度群 (NK細胞リンパ腫、非特異的末梢性T細胞性リンパ腫)
  3. 超高悪性度群(ATLL)に分けられる。

T/NK細胞リンパ腫の組織診断の各論

1. 前駆T細胞腫瘍 (図2a, 図2b, 図2c)

  1. T細胞性リンパ芽球性白血病/リンパ腫、Lymphoblastic leukemia/lymphoma(CD7+,CD3+[cytoplasmic+, surface+/-],CD2+, CD5+/-, TdT+, CD1a+/-, CD4+8+, CD16+/-, CD57+/-, TCR R, IgH R/G) リンパ芽球性リンパ腫で、形態学的にはB細胞性とは鑑別出来ない。免疫学的にはCD7、 CD3c、 TdT陽性である.時にCD16,56, 57が陽性でT細胞形質を認めないNK細胞性も存在するがこれはNK細胞の前駆細胞性として扱うとされる4)。

2. 末梢T細胞ならびにNK細胞腫瘍

  1. T細胞前リンパ球性白血病、T-cell prolymphocytic leukemia (CD7+、 CD2+、 CD3+、CD5+、 CD4+8- [65%]、CD4+8+ [21%]、CD4-8+ [rare]、 TCR R) 小リンパ球からなるが、B細胞性より核小体がより著明で、核不規則性も目立ち、細胞質もより豊富で前リンパ球性に対応する。 細胞質には顆粒はないが核の近くに一部acid phosphataseとacid nonspecific esterase陽性の顆粒を認める。 CD7、 2、 3, 5陽性で多くの症例ではinv 14 (q11;q23)やtrisomy 8qを認める。リンパ節はびまん性に浸潤するが時にリンパ濾胞が残存する。
  2. T細胞大顆粒リンパ球性白血病、T-cell large granular lymphocytic leukemia(図3a, 図3b, 図3c) (CD2+、CD3+、CD5-、CD7-、TCRαβ+、CD4-、CD8+、CD16+、CD56-、CD57+/-、CD25-、TCR R) REAL分類では大顆粒リンパ球性白血病T細胞およびNK細胞性large granular lymphocyte leukemia、T-cell and KK-cell typesとされていたが両者を区別した。T細胞性は、円形または楕円形核細胞で希に核小体を認めるアズール顆粒を持つ豊富な淡青色細胞質をみる細胞が末梢血出現する白血病で、TCRの再構成を認め、CD2,CD3陽性。CD5,CD7,CD4,CD56,CD25陰性である。

  3. NK細胞性白血病、NK cell leukemia (図4a, 図4b, 図4c) (CD2+、CD3-、CD5-、CD7-、TCRαβ-、CD4-、CD8+/-、CD16+、CD56+/-、CD57+/-、TCR G)
    大顆粒リンパ球性白血病T細胞およびNK細胞性のうちNK細胞性の、多くは攻撃型aggressivetypeで日本をはじめ東洋に見られ。EBV感染を伴い、10歳代から若年成人を冒し、殆どが2年以内で死亡するとしている5)。TCRは胚芽型でCD2,56陽性、CD3s,CD57陰性である。これと共に比較的長い経過を示しEBV陰性で、臨床症状の軽い型については緩慢型indolent typeとして取り扱うように変えられるようである。

  4. 鼻ならびに鼻型NK/T細胞リンパ腫、Nasal and nasal typeNK/T cell lymphoma (図5a, 図5b, 図5c, 図5d) (CD2+、CD3-、CD5+/-、CD7+/-、TCRαβ-、CD4-、CD8-、CD16+/-、CD56+、CD57+/-、TCR G)、前駆NK細胞性 (図6a, 図6b) (NK細胞由来でTdT陽性)
    REAL分類では血管中心性リンパ腫angiocentric lymphomaとされていたリンパ腫で、それ以前は致死的正中線肉芽腫lethal midline granuloma、多形性細網症polymorphous reticulosisとして扱われていた。不規則な核形を示す種々の大きさの腫瘍細胞のびまん性増殖を示し、核分裂像も多い。壊死や出血を伴うことが多く、しばしば血管壁に腫瘍細胞の浸潤を認める。 腫瘍細胞はCD56、CD3ε陽性であるがCD2、CD3陰性を示す。T細胞受容体は胚芽型でNK細胞性とされる6)。鼻腔領域を冒すことが多くnasalとされるが他に皮膚、消化管など節外臓器を冒すことが知られ、その際はnasal typeとする。nasalでは核にEBVを認めるがnasal typeでは必ずしもそうでない7)。まれにリンパ芽球様の核形態を示しTdT陽性、EBV陰性の症例があるがこれは前駆NK細胞性として取り扱われる。

  5. (v)菌状息肉腫Mycosis fungoidesならびにvi) セザリー症候群Sezary syndrome (図7a, 図7b, 図7c, 図7d, 図7e)
  6. (CD2+、CD3+、CD5+、CD4+、CD8-/+、CD25-、TCR R) 皮膚のT細胞性リンパ腫で、菌状息肉腫では、リンパ腫細胞の表内浸潤ポートリエ微小膿瘍が特徴とされる。両者に関してはREAL分類と同様に扱われているが両者を区別して扱っている。菌状息肉腫の亜型として表皮内に病変が限局するpagetoid reticulosisが見られる。

  7. 血管免疫芽球T細胞リンパ腫、Angioimmunoblastic T cell lymphoma (CD2+、CD3+、CD5+、CD4+、CD8-/+、TCR R) (図8a, 図8b)
    成人リンパ節を全身性に冒し、しばしば高ガンマグロブリン血症を伴う。リンパ節では傍皮質の拡大、高内皮細静脈の分枝状増生を示す。血管周囲性に腫瘍性淡明細胞clear cellを認めるとともに腫瘍細胞が拡大した傍皮質に見られる。リンパ濾胞は不明瞭となるが濾胞樹状細胞巣の拡大を認める。形質細胞や組織球反応も強く症例によっては好酸球もみられる8)。T細胞受容体再構成をみるが、オリゴクローン性のこともある9)。染色体異常としてはtrisomy 3、5、Xが挙げられる。EBV感染細胞は通常B細胞である10)。症例によっては反応性病変に類似したものから、淡明細胞リンパ腫といわれるものまで、広いバリエーションが見られる。

  8. 末梢T細胞リンパ腫、非特定型、peripheral T-cell lymphoma、unspecified (CD2+/-、CD3+/-、CD5+/-、CD7+/-、CD4+ > CD8+、CD4-8-、TCR R) (図10a, 図10b, 図10c) 末梢性T細胞性リンパ腫は、腫瘍細胞のびまん性で非接合性増殖、核の多形性と大小不同、淡明細胞出現、多くの核分裂像、毛細血管増生などを特徴とする。リンパ上皮腫様リンパ腫lymphoepithelioid(Lennert) ならびにT領域リンパ腫T-zone lymphomaはこの群に含まれる。
    REAL分類ならびに新しいWHO分類では、末梢性T細胞リンパ腫はたとえ亜型に分けても免疫形質形質が同一であり、亜型の形態診断上の再現性が極めて乏しいとし、増殖細胞の大きさや形態によるLSG分類やupdated Kiel 分類での亜型分類を挙げていない11)。しかしT細胞性腫瘍の多いわが国では多形細胞型として他のAILD-T、Lennertリンパ腫、T-zoneリンパ腫とは区別して診断することは成人T細胞性白血病/リンパ腫の存在を考える時には必要である。

  9. 成人T細胞白血病/リンパ腫adult T-cell leukemia/lymphoma (CD2+、CD3+、CD5+、CD7-、CD4+、CD8-/+[rare],CD25-、TCR R、HTLVI+) (図11a, 図11b, 図11c, 図11d, 図11e, 図11f, 図11g, 図11h)
    HTLV-1に関連して生じた末梢T細胞リンパ腫で、多形性を示す大小不同核のびまん性増生を示す。浸潤腫瘍細胞にはReed-Sternberg細胞様核や脳回状核を示す巨細胞が混在する12)。組織学的には増殖する主な細胞からみて、小細胞優位、中細胞優位、大細胞優位、混合型、さらに多くのCD30陽性未分化大細胞からなる型に分けられる13)。未分化大細胞型は白血化することは極めて希である。 HTLV-1 proviral DNAの腫瘍細胞内への単クローン性の取り込みが見られる。皮膚に菌状息肉腫様の病変をつくることもある。またホジキン様の組織像を呈することもある。

  10. 未分化大細胞リンパ腫、(図12a, 図12b) anaplastic large cell lymphoma(Tおよびnull細胞型)(CD30+、CD45+/-、CD25+/-、EMA+/-、CD15-/+、CD3-/+、T-cell antigens variable、CD43-/+、CD45RO-/+、CD68-、lysozyme-、TCR R [50-60%]、IgH G/TCR G [40-60%])
    通常の大細胞より大きな大型細胞からなり細胞は多形性、しばしば馬蹄型や多核の核を持ち明瞭な核小体と豊富な細胞質をもつ。細胞相互は密着ししばしばリンパ洞内浸潤を示す14)。組織球の豊富なリンパ組織球型lymphohistiocytic variantや腫瘍細胞がやや小型の小細胞型 small cell variantも挙げている。
    殆ど大多数の細胞の細胞質ないしは細胞膜はCD30陽性であるが。EMA、CD45、CD25は一定しない。定型例はt(2;5)が見られ、この代謝産物のALK/NPM、ALK-1、p80陽性である。

  11. 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (CD30+、CD45+/-、CD25+/-、EMA-、CD15-、CD3-/+、T-cell antigens variable、CD43-/+、CD45RO-/+、CD68-、lysozyme-、TCR R [50-60%]、IgH G/TCR G [40-60%])及びLymphomatoid papulosis、(図13a, 図13b, 図13c)
    CD30陽性未分化大細胞リンパ腫に見られる細胞からなるリンパ腫で時には多形細胞や免疫芽球の形態を示す。真皮と皮下組織を冒す。炎症細胞反応は弱く、表皮内進展は見ない。CD30や腫瘍細胞の4分の3以上で反応する。多くはT細胞形質を示すが一部はnull型である。CD15とEMAは陰性で、ALK/NPM、p80も通常陰性である。Lymphomatoid papulosisは、境界腫瘍病変として考えられている。

  12. 皮下蜂窩織炎様T細胞リンパ腫subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma、 (図14a, 図14b, 図14c) (CD2+、CD3+、CD5+/-、CD7+/-、TCRαβ+/-、TCRγδ-/+、CD4-/+、CD8+/-、CD56-/+、TIA-1+、TCR R)
    皮下組織浸潤著明なリンパ腫で、屡々軽い真皮浸潤を伴う多発性皮下結節を生じる。 多くは四肢を冒す。大結節は容易に壊死に陥る。リンパ節や他の臓器への転移はまれで末期に見られ血球貪食症候群をしばしば生じ電撃的な経過を示す。色々な大きさの多形性を示す細胞からなり、小細胞が多くまた反応細胞が多い際には腫瘍としての診断が困難である。 CD4或いはCD8陽性でTCR遺伝子の再構成があり、細胞毒性関連蛋白であるTIA1陽性であることが診断に重要である15)。

  13. 腸管症型T細胞リンパ腫、Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma、(図15a, 図15b) (CD2+、CD3+、CD7+、TCRαβ+/-、TCRγδ-/+、CD4-、CD8+/-、CD103+、TIA-1+、TCR R)
    悪性組織球症 malignant histiocytosis of intestineと診断されていた例で、成人にみられ多くは消化管症状を伴う。回腸や空腸を冒すことが多く限局性で潰瘍を伴う腫瘤を形成する。単調な中から大細胞で円形、空胞状核、小さい核小体、明瞭な淡明細胞質を見るが、時に未分化大細胞リンパ腫様形態を示す16)。 炎症細胞反応は多くの例で著明周囲粘膜は絨毛萎縮、陰窩過形成をみる。CD103、CD3、CD7、TIA1陽性でTCR再構成をみる。またグルテン過敏症に見られ、HLA DQA1*0501、DQB1*0201を示すことが多い。

  14. 肝脾T細胞リンパ腫、hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma(図16a, 図16b) (CD2+、CD3+、TCRαβ-+、TCRγδ+、CD4-、CD8-、CD5-、CD56+/-、TIA-1+、TCR R)
    TCRγδ(まれにαγ型があるとされている)を発現するT細胞リンパ腫で、淡明な細胞質を持つ中等大の細胞からなり、核クロマチンはやや粗剛、核小体は小さい。 CD56通常陽性でCD3、TIA-1の発現を見る。CD5、CD4、CD8は陰性であり、Isoclomosome 7qを認め、EBVは陰性である17)。

参考文献

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